Hemato 1 - Anemias Hemolíticas, Anemia Falciforme

Destruição prematura das hemácias na periferia, seja intravascular ou nos órgãos reticuloendoteliais. Queda da meia-vida.

Não ocorre anemia enquanto meia-vida estiver acima de 20 dias (hemólise compensada). Abaixo disso, surge anemia.

Hemólise > hipóxia renal > estímulo a EPO > hiperplasia medular > liberação de reticulócitos (aumento do VCM) > aumentos de hemácias.

1) anemias hemolíticas

2) sangramento agudo

3) melhora da anemia carencial

A) intravascular: anormalidades adquiridas, trauma mecânico, destruição imunológica, fatores tóxicos

B) extravascular: tipo mais comum. No sistema reticuloendotelial, especialmente baço. Alterações hereditárias ou adquiridas.

A) resposta medular:

- reticulocitose: normalmente haveria reticulócitos que amadureceriam em cerca de 1 dia. Na hemólise, há liberação de células ainda mais jovens (SHIFT CELLS). São coradas em azul, gerando policromasia/policromatofilia.

B) produção de bilirrubina indireta: deriva do metabolismo da protoporfirina da hemácia hemolisada.

C) formação de cálculos biliares:

- na hemólise crônica

- a produção de bilirrubina na hemólise predispõe a cálculos de bilirrubinato de cálcio (pretos), geralmente radiopacos!!

- na criança com crise biliar e cálculo radiopaco, a principal suspeita é de anemia hemolítica hereditária.

D) contagem de reticulócitos: usar índice corrigido.

- IPR=(%retic x Ht/40) ou (%retic x Hb/15), dividindo por 2 se Ht < 30%.

- reticulocitose: IPR > 2

Exacerbações agudas de anemias hemolíticas crônicas. Padrão: "de repente... ANEMIÃO"

A) crise aplásica

B) crise megaloblástica

C) hemólise aguda grave/crise hiper-hemolítica

D) sequestro esplênico

A mais comum

- algum fator que inibe eritropoiese

- infecção pelo Parvovírus B19 (o mesmo do eritema infeccioso). Não requer rash, febre...

- há reticulocitopenia

- tto: hemotransfusão

- autolimitado, 3-7 dias

- devido a depleção de nutrientes necessários (alta demanda da hemólise) para eritropoiese

- ferro, ácido fólico e vit B12. Ácido fólico é o que tende a depletar primeiro.

- reticulocitopenia. Diferencia da crise aplásica porque aqui há neutrófilos hipersegmentados.

A menos comum.

- reticulocitose

- se por aumento das atividades reticuloendoteliais, há

esplenomegalia

- queda de G6PD, Loxoceles (aranha-marrom), intravasculares: hemoglobinúria maciça com lesão renal, gera NTA com IRA oligúrica.

Típico da anemia falciforme em crianças menores que 5 anos.

Vaso-oclusão esplênica. Baço aumenta de tamanho agudamente, com hipovolemia, anemia e reticulocitose.

Tratamento: hemotransfusão. Pela alta recorrência, fazemos em seguida esplenectomia.

- sd anêmica, leve icterícia, esplenomegalia, história familiar

- indicam hemólise intravascular: hemoglobinúria, hemossideridúria, hemoglobinemia

- desidrogenase lática: aqui ~580. Na an megaloblástica, supera 3000.

- haptoglobina: cai. Capta globinas livres após hemólise.

- tende a ser normo-normo. Mas shift cells podem gerar macrocitose e policromasia.

*ddx com an megaloblástica: na hemólise, há reticulocitose. Na megaloblástica, não.

A) alterações do citoesqueleto e membrana eritrocítica: ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA É REPRESENTANTE.

B) alterações enzimáticas: DEFICIÊNCIA DE G6PD É REPRESENTANTE.

- deficiência em graus variados de proteínas do citoesqueleto (mais comum é anquirina e espectrina).

- gera esferócitos. No baço, podem sofrer hemólise (gerando hemólise crônica) ou ainda perder pedaços, gerando microesferócitos. São achados no sangue periférico.

*esferócitos têm pouca superfície celular frente ao volume...

Cenário diagnóstico: criança submetida a investigação de esplenomegalia.

Pode haver crises anêmicas.

Laboratório: micro ou normocítica, hipercrômica (causa clássica). CD negativo.

Diagnóstico: an hemolítica crônica, presença de reticulócitos e microesferócitos no sangue periférico e ausência de um teste de Coombs direto positivo.

- teste de fragilidade osmótica: revela hemácias frágeis...

Esplenectomia em casos graves (Hb < 8, retic > 10% ou repercussão clínica).

- Evitar antes dos 4-5 anos de idade (maior risco de germes encapsulados).

- Aplicar vacina antipneumocócica e anti-Hib antes do procedimento.

- avaliar existência de litíase biliar e associar colecistectomia se for o caso.

> lembrar que pacientes permanecem tendo esferócitos. Só tirei a hemólise. Mas tudo bem, sem consequências.

*suplementar ác fólico para evitar crise megaloblástica.

*tratar crise aplásica com hemotransfusão.

Clínica: hemólise intravascular 2-4 dias após fator precipitante.

- hemoglobinúria pode levar a NTA

Diagnóstico: dosar atividade da G6PD. Cai NADPH também.

*como esperado, CD negativo.

Tratamento: suporte. Prevenção quanto aos gatilhos.

A) extravascular:

- hiperesplenismo

- anemia hemolítica com acantócitos

- anemia hemolítica autoimune

B) intravascular:

- hemoglobinúria paroxística noturna

- hemólise mecânica com fragmentação de hemácias

Exacerbação da hemocaterese

(1) cirrose hepática

(2) esquistossomose hepatoesplênica

Tende a ser leve. Acompanham anemia: trombocitopenia, neutropenia...

Cirrose hepática avançada.

Aumento do teor de colesterol e lecitina na membrana eritrocítica, gerando hemácias em alvo (leptócitos). Se colesterol elevar mais que lecitina, gera acantócitos, hemácias com "espinhos".

Hemácias deformadas sofrem hemólise no baço.

Autoanticorpos IgG opsonizam hemácias facilitando fagocitose por macrófagos.

Grande marca dos processos imunes é CD positivo.

Duas síndromes:

1. AHAI por anticorpos quentes (IgG) - 75%

2. AHAI por anticorpos frios (IgM) - 25%

Anticorpos "frios". Opsonizam em baixas temperaturas (anticorpos chamados de crioaglutininas). Poucos se ligam à hemácia na temperatura ambiente, mas recruta complemento em alta quantidade.

Hemólise ocorre no fígado!

Etiologia: idiopática ou secundária (Mycoplasma pneumoniae, mieloma, macroglobulinemia).

Dx:

- teste a beira do leito: esfria sangue coletado a 4 graus, havendo crioaglutininas, formarão grumos.

- teste de Coombs direto (positivo para C3, e negativo para IgG)

Tto: tratar causa. Rituximab.

*esplenectomia inútil, pois hemólise acontece no fígado.

Hemoglobinúria e hemossiderinúria são marcos.

- aranha-marrom: Loxosceles. Contém hemolisina (ativa complemento).

- incompatibilidade ABO: anticorpos do sistema são hemolisinas importantes.

A seguir:

1. Hemoglobinúria paroxística noturna

2. Hemólise mecânica com fragmentação de hemácias

- desordem genética adquirida extraútero. NÃO É CONGÊNITA.

- gera susceptibilidade de subpopulações de células sanguíneas à lise pelo complemento

- gera: pancitopenia (com hemólise), tendência a trombogênese (mais clássico: sd de Budd-Chiari, trombose das vv supra-hepáticas)

- hemólise predomina à noite (queda do pH, que ativa complemento). Gera hemoglobinúria pela manhã.

Dx: citometria de fluxo (identifica células deficientes em CD59 e/ou CD55)

- antigamente, era teste de HAM.

Tto: eculizumab (anti-CD5). Suporte: hemotransfusão, repor ác fólico

Gera esquizócitos (fragmentos de hemácias).

Causas:

- prótese valvar

- hemólise do corredor: em pequenos vasos do calcanhar pelo impacto com solo. Pode gerar hemoglobinúria (em geral não há anemia, só hemólise compensada).

- anemia hemolítica microangiopática: associada a dçs da microvasculatura.

A) anemia falciforme

B) talassemias

Sinonímia: drepanocitose

Mutação pontual na posição 6 da beta-globina. Substituição do ác. glutâmico pela valina, gera hemoglobina S. Gene no cromossomo 11.

Cadeias normais:

- HbA1: alfa2 beta2

- HbA2: alfa2 delta2

- HbF: alfa2 gama2 (é a mais fácil de produzir)

Anemia falciforme: homozigoto SS (recebe do pai e da mãe). Recebe cadeias alfa e beta S > hemoglobina HbS (alfa2 e beta S 2)

Traço falcêmico: heterozigoto AS. Recebe cadeias alfa, beta e beta S (do pai ou da mãe) > hemoglobina HbA e HbS

*traço falcêmico protege contra gravidade da malária, pois aumenta clearance das hemácias, diminuindo a parasitemia.

*a anemia falciforme agrava o quadro, gerando mais hemólise. A malária se torna a principal causa de morte em crianças falcêmicas.

As hemácias são menos solúveis e mais instáveis. Se afoiçam sob hipóxia (circulação venosa), acidose ou desidratação celular; formam polímeros com foices (drepanócitos).

Reoxigenação no pulmão despolimeriza e faz voltar à conformação normal. A partir de 15d, isso pode não acontecer mais, formando células constatemente em foice.

A) extravascular: 2/3. Opsonização por autoanticorpos, propiciando fagocitose por macrófagos no sistema reticuloendotelial.

B) intravascular: 1/3. Estresse oxidativo gera fragilidade e tendência à fragmentação, principalmente dos drepanócitos.

Cursa com disfunção endotelial tanto na MICRO quanto na MACROcirculação. Os capilares tendem à vaso-oclusão devido a maior adesividade entre o endotélio e as hemácias falcêmicas. Vaso-oclusão capilar gera crises álgicas.

Vasos de maior calibre sofrem com hiperplasia e fibrose, obstruindo o lúmen e aumentando a chance de trombose.

Há inflamação sistêmica crônica, pela hemólise e isquemia tecidual. A inflamação gera ciclo vicioso, potencializando disfunção endotelial e vaso-oclusão.

Laboratório:

Anemia hemolítica crônica.

- queda de Hb e Ht

- normo-normo: por sinal, se microcitose, pensamos em condições associadas, em especial beta-talassemia ou ferropriva

- reticulocitose

- aumento de BI

- aumento de LDH

- queda de haptoglobina

*Inflamação: aumento de PCR, mas não de VHS

Hematoscopia: hemácias afoiçadas, policromasia (reticulocitose), corpúsculos de Howell-Jolly (asplenia), hemácias em alvo (indício genérico de hemoglobinopatia)

Confirmação diagnóstica: eletroforese de hemoglobina.

> HbS: deve estar acima de 85% (até 90%, em geral). HbA1 ausente.

> HbA2: normal!! Até 3%.

> HbF: 8-13%.

*2 coisas que me fazem questionar: aumento de HbA2 ou microcitose. Não podem ocorrer!

Hemólise crônica com disfunções orgânicas progressivas. Evolução pontuada por crises álgicas (vaso-oclusivas) que surgem a partir da queda de HbF. Os principais órgãos-alvos são: baço, ossos, rins, cérebro, pulmões, pele e coração.

Expectativa de vida: ~45 anos

1. Terapia Modificadora de Doença: são quatro (diminuem morbimortalidade e aumentam sobrevida).

A) profilaxia contra pneumococo: única que é sempre feita!

- principal causa de morte em crianças falcêmicas. Tem comportamento mais invasivo

- vacinação: 6 doses. 13-valente aos 2, 4, 6 e 12 meses. 23-valente aos 2 e 7 anos.

- antibioticoprofilaxia: penicilina V oral. Dos 3m aos 5 anos de idade. Se história prévia de sepse pneumocócica e/ou esplenectomia, tomar para sempre.

B) reativação da síntese de hemoglobina fetal:

- hidroxiureia

- indicações: três ou mais crises álgicas por ano, disfunção orgânica, anemia profunda (< 6g/dl), prevenção secundária da síndrome torácica aguda

*3P's: priapismo, pulmão e parênquima cerebral

C) hemotransfusão: transfusão simples ou de troca parcial (a última em casos de tranfusões crônicas, por menor risco de sobrecarga de ferro)

- metas: não passar Hb de 10 g/dl e Ht de 30%, por risco de hiperviscosidade.

- vantagem da troca parcial: redução na HbS circulante. Buscar HbS < 30%.

- indicações: Hb < 5 g/dl, 3P's, crise aplásica, crise de sequestro esplênico, pré-op.

D) quelação de ferro: pelas transfusões repetitivas, risco de hemocromatose secundária

- deferoxamina, deferasirox

- depende dos níveis de ferro hepático e ferritina sérica

OBS:

- repor folato

- flebotomias quinzenais se Hb espontânea > 9,5 g/dl

- chance de cura: transplante de células-tronco hematopoiéticas

*predisponentes: frio, desidratação, acidose, infecção, hipoxemia

1. Sd mão-pé: primeira manifestação da AF. Vaso-oclusão com isquemia dos ossos.

- idade: até 2-3a. Raro após 6 anos.

- local: extremidades simetricamente

- clínica: dor com dactilite (osso pouco calcificado)

- rx: normal inicialmente, mas evolui com osteólise dias a frente

2. Crise óssea: vaso-oclusão na medula óssea

- idade: > 3a

- local: ossos longos

- clínica: dor sem dactilite

- rx: normal

3. Priapismo:

- involuntário > 30min

- obstrução da drenagem venosa do corpo cavernoso

- idade média: 12a. 90% até 20a.

*pode simular abdome agudo, inclusive com sinais de peritonite. Peristalse presente diferencia (evita laparotomia inútil).

Conduta:

-analgesia, incluindo opiáceos.

- hidratação é essencial: evitar hiperhidratação

* pode baixar Hb. NÃO requer transfusão mesmo assim.

A) crise aplásica:

- queda súbita de hemoglobina com reticulocitopenia!!

- crianças: Parvovírus B19; adultos: outros.

- infarto extenso de medula óssea: crise aplásica + crise álgica + febre + leucoeritroblastose

- tto: transfusão simples

B) crise megaloblástica:

- queda súbita de Hb e aumento de VCM

- depleção de folato princ, ou B12

- tto: transfusão + reposição da vitamina deficiente

C) crises de sequestro esplênico:

- também pode ser pulmonar ou hepático, mas principal é esplênico

- CRIANÇA ATÉ 5A + ANEMIA + BAÇO AUMENTADO. Há aumento da reticulocitose!!

- vaso-oclusão local com represamento de sangue no interior do órgão (funciona como esponja)

- plaquetopenia, hipovolemia

- desencadeadas por infecções ou espôntaneas

- gera autoesplenectomia até 5 anos. Logo, não tem mais depois dessa idade (ao contrário de outras hemoglobinopatias).

- se 1 episódio: esplenectomia cirúrgica profilática.

D) crise hiper-hemolítica:

- principal é por reação hemolítica tardia

- com sucessivas transfusões, gera aloimunização contra antígenos sanguíneos menores. Assim, gera hemólise mesmo com sangue a princípio compatível. Gera anemia pior que a que justificou transfusão.

- tto: GC e IG

Principal causa de morte em menores de 5 anos!!

- aumentadas por hipoesplenismo (ou asplenia depois de 5a)

- principalmente pneumococo e Haemophilus (hoje com vacinação, crescem Mycoplasma e Influenza).

*isso vale para hipoesplenismo em geral. Indício é corpúsculo de Howell-Jolly, por ex.

- vacinar!

- osteomielite: Salmonella. Escolha: ceftriaxone.

- se febre: internar!! É pneumococo até que se prove o contrário. Tto: ceftriaxona ou penicilina.

*AVEi: crianças

*AVEh: adultos

- maioria isquêmico (oclusão trombótica de grandes vasos). Pode haver em vasos pequenos microinfartos silenciosos gerando deficits progressivos.

- também pode ser hemorrágico (predispõe a aneurismas)

- dç de Moyamoya: em 30% de falcêmicos. Rede colateral de vasos estenosados. Maior risco de AVE.

- se alto risco: programa de transfusão de troca parcial crônica. Profilaxia primária e secundária, e também na conduta de um AVE instalado. É a medida emergencial.

- como grupo, principal causa de morte na AF.

1. Infecções. Princ. pneumococo.

2. Hipertensão pulmonar: principalmente por depleção de óxido nítrico pela lesão endotelial.

3. Sd. torácica aguda: "infiltrados pulmonares novos em exame de imagem com um dos seguintes: febre, tosse, dor torácica, secreção purulenta, dispneia e/ou hipoxemia"

- dois desencadeantes: vaso-oclusão capilar pulmonar e infecção (pneumococo principalmente).

- medidas de suporte, ATB empírico, transfusão de troca parcial.

- profilaxia secundária: hidroxiureia.

- Cálculos pretos de bilirrubinato de cálcio (anemia hemolítica). Indica colecistectomia videolaparoscópica.

- Priapismo: incialmente hidratação e analgesia. Se >4h, aspiração percutânea.

- insuficiência renal terminal: é causa de DRC com rins de tamanho normal ou aumentado. Padrão GESF.

- hipostenúria: não concentra urina. Desidrata facilmente. Tende a hipovolemia e hipernatremia.

- necrose de papila (difícil vascularização)

- GESF secundária

- por vaso-oclusão

- requer fundoscopia anual

- se retinopatia falcêmica proliferativa: angiografia

- se neovascularização: panfotocoagulação a laser.

- em resposta à hemólise, há expansão da medula óssea vermelha, gerando deformidades como proeminência da fronte.

- isquemia: osteonecrose (igual a Legg-Calvé-Perthes), vértebras em boca de peixe

- osteomielite por Salmonella

Sobrecarga do coração.

Baixa reserva, cardiomegalia, congestão pulmonar.

Mais crises álgicas e pior anemia.

Para o feto, vaso-oclusão na placenta (onde HbF fetal extrai avidamente O2 da HbS da mãe, formando afoiçamento) gera CIUR, baixo peso, abortamentos espontâneos.

Acompanhar como alto risco.

Melhor anticoncepcional: DIU sem estrogênio (não sabemos se estrogênio eleva risco de AVE)

Assintomáticos sem múltiplas lesões orgânicas. Sem crises álgicas.

*única manifestação: necrose de papila, hipostenúria

Dispensam tratamento.

No teste do pezinho: padrão FAS.

60% HbA e 40% HbS: isso porque cadeia beta normal tem mais facilidade pra ligar com a alfa. Por isso, não é 50:50.

- cuidado: ambientes com baixa tensão de O2 (altitude, etc) pode gerar sequestro esplênico.

- há propensão às mesmas complicações renais descritas para falcêmicos.